Cognition et pathophysiologie des ganglions de la base

Cognition et pathophysiologie des ganglions de la base

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L’axe général des recherches de l’équipe vise à caractériser la nature du contrôle exercé par les ganglions de la base dans les fonctions sensorimotrices et cognitives. Cet ensemble de structures sous-corticales joue un rôle prépondérant dans le contrôle et la programmation des mouvements volontaires.

L’un des thèmes développés par notre équipe consiste à caractériser au plan fonctionnel et cellulaire l’impact de traitements pharmacologique ou chirurgical sur l’expression des déficits obtenus dans différents modèles animaux analogues expérimentaux de la maladie de Parkinson, chez le rat et la souris. Nos approches sont multidisciplinaires : comportementales associées à des manipulations optogénétiques, pharmacologiques et lésionnelles réalisées principalement chez les rongeurs. Nous utilisons une variété de tests comportementaux, instrumentaux ou Pavloviens (souvent dérivés de tests employés chez l’homme), afin de mettre en évidence des modifications comportementales affectant les aspects moteurs, cognitifs et attentionnels suite à une altération des systèmes dopaminergiques. Basés sur l’hypothèse d’un lien potentiellement causal entre hyperactivité des neurones glutamatergiques du noyau sous-thalamique et dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire dans la maladie de Parkinson, nos travaux ont permis d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, alliant une action sur des récepteurs au glutamate et des récepteurs à l’adénosine. Nous avons ainsi mis en évidence le rôle des récepteurs métabotropiques du glutamate dans la récupération des déficits observés après lésion des systèmes dopaminergiques et déterminé leurs sites d’action dans les ganglions de la base.

Plus récemment, nous avons développé un axe de recherche qui vise à amplifier l’activité des neurones dopaminergiques encore existants dans la substance noire pendant les phases précoces de la maladie de Parkinson. Avec les chercheurs de l’équipe, nous avons développé un modèle mimant les phases précoces de la maladie chez les rongeurs. Nous ainsi réussi à stimuler la réactivité des neurones à la dopamine non encore détruits au début de la maladie, grâce à un composé présent dans le venin d’abeille, l’apamine, qui bloque les canaux potassium calcium-dépendants (canaux SK) présents dans ces neurones. L’apamine tout en facilitant la production de dopamine manquante permet également de corriger certains symptômes non moteurs présents au début de la maladie. L’apamine et le venin d’abeille, administrés à faibles doses, permettent d’améliorer l’akinésie motrice, la mémorisation spatiale et les symptômes anxieux.

Enfin, le dernier axe de recherche vise à caractériser le rôle de la transmission cholinergique dans le striatum, structure d’entrée de ces noyaux, par la technique d’optogénétique chez la souris rendue ‘Parkinsonienne’. Cette technique permet d’activer ou bloquer l’activité des neurones cholinergiques pendant de très courtes périodes chez l’animal, lors de tests qui évaluent leur état moteur, anxieux ou lors d’apprentissage et de mémorisation. Ceci permet de caractériser l’activité de ces neurones sans affecter les autres populations neuronales de la structure étudiée et d’étudier l’effet de leur activation ou inactivation sur le comportement. Nous cherchons à établir le rôle des interneurones cholinergiques striataux dans la neuroplasticité synaptique associée à la réorganisation des ganglions de la base en situation lésionnelle.

Dispositifs et matériels expérimentaux

Documents

Publications récentes et/ou significatives

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