Cerveau, obésité et déséquilibre alimentaire - BODI

Notre recherche s’effectue dans un contexte global où « l'épidémie » d'obésité constitue un problème majeur de santé publique dans le monde et a été liée à la résistance à la leptine centrale induite par l'alimentation riche en graisses.

          Les projets de l’équipe s’appuient sur des approches de physiologie générale et d’exploration fonctionnelle (comportement alimentaire, calorimétrie, télémétrie, alimentation forcée, stéréotaxie, électrophysiologie). L’équipe dispose de modèles murins présentant un dérèglement énergétique induit (régime alimentaire, inflammation) ou génétique (modèles KO). Des techniques de biologie cellulaire (culture cellulaire, western-blot, ELISA) et moléculaire (q-PCR) viennent compléter notre potentiel d’analyse. 

Projet 1 : Des astrocytes pour lutter contre l’obésité?

Ce projet vise à déterminer la contribution du compartiment glial présent au niveau de l'hypothalamus et du tronc cérébral dans la régulation de la prise alimentaire et de l'homéostasie glucidique. Nous développons une stratégie multidisciplinaire combinant à des modèles murins des approches moléculaires, cellulaires et physiologiques afin de caractériser l’implication de la glie et des gliotransmetteurs dans l'homéostasie énergétique ainsi que leur efficacité dans le traitement de l'obésité induite par l'alimentation riche en graisse. Notre projet s’articule autour de deux axes principaux :

1. La résistance à la leptine en tant que dysfonctionnement de l'interface glio-vasculaire
2. la libération de substances anorexigènes et/ orexigènes par les astrocytes

Projet 2 : Les neurones à nesfatine-1 : A quoi ça sert ?

La nesfatine-1, un peptide de 82 acides aminés dérivé du clivage de la protéine NUCB2, exerce  un effet anorexigène indépendamment de la signalisation leptinergique. Bien qu’exprimée dans plusieurs organes périphériques, l'expression de la nesfatine-1 dans le cerveau est limitée à quelques groupes neuronaux situés dans l'hypothalamus et le complexe vagal dorsal.  Nous essayons de caractériser la contribution, encore mal comprise, de cette population neuronale dans la régulation de la prise alimentaire et ses dérèglements.  Nous avons, par exemple, montré que ces neurones sont activés en réponse à un médicament anti-hyperglycémique, la metformine, et pourraient ainsi participer à l'anorexie induite par cet antidiabétique largement utilisé. Nous avons également montré que les neurones nesfatinergiques sont activés en réponse à différents stimuli inflammatoires anorexigènes.

Projet 3: Des toxines dans notre assiette !  

Les trichothécènes, métabolites toxiques produits par des champignons, constituent un danger mondial pour la production agricole ainsi que la santé animale et humaine. Plus de 40 pays ont introduit une réglementation fixant les niveaux autorisés de contamination de l’alimentation humaine et animale. Au cours des dernières années, les efforts de recherche ont porté sur l’identification des mécanismes par lesquels le trichothécène le plus répandu, le déoxynivalénol (DON) modifie la balance énergétique. Dans ce contexte, nous avons apporté des informations significatives sur l'impact exercé par les trichothécènes dans le cerveau, en particulier dans l'hypothalamus et le complexe vagal dorsal, deux structures qui sous-tendent l'homéostasie énergétique. De plus, nos résultats montrent qu'une exposition chronique à des doses de DON retrouvées fréquemment dans l’alimentation humaine pourrait faciliter l'obésité en induisant une inflammation de bas seuil. L'inflammation de bas seuil est considérée comme favorisant la progression de diverses maladies chroniques telles que le diabète et la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, les troubles liés à l'âge et les affections neurologiques. Cette hypothèse est à l’étude dans l’équipe. Dans ce modèle d’intoxication, nous rechercherons également les biomarqueurs du stress du RE en relation avec l'obésité et l’inflammation.

Futures directions :

A l’avenir, nous allons étendre notre recherche en étudiant les interactions entre la nutrition et les fonctions mentales.  En particulier, nous explorerons les mécanismes à l’origine des troubles de l'apprentissage et de la mémoire observés lors de la consommation d’un régime gras, troubles qui peuvent précéder le développement de l'obésité. Nous analyserons également le rôle causal éventuel de l'hippocampe dans le développement de l’obésité et sa capacité à promouvoir l'hyperphagie.

Modèle de l’organisation et du fonctionnement de la glie dans le complexe vagal dorsal montrant la diversité de ces cellules dans cette structure. (d’après Dallaporta et al, Brain Research, 2010)	Représentation en 3D des cellules c-Fos positive présentes dans l’hypothalamus et le tronc cérébral après l’administration icv de nesfatine-1 chez la souris. Les limites du 3ème et du 4ème ventricules apparaissent en gris. 3V, 3ème ventricule AP, area postrema. (d’après Bonnet et al, journal of Neuroendocrinology, 2013)	Double immunomarquage pSTAT3 (rouge) et POMC (vert) dans l'ARC de souris sauvage traitées avec un composé anorexigène. Barres d'échelle: 20 μm.