Soutenance de thèse de Sonia DI BISCEGLIE CABALLERO le vendredi 24 novembre 2023 à 14h -amphithéâtre Sciences Naturelles, Campus Marseille -St Charles (3 place Victor Hugo, 13003 Marseille).
Titre : Implication des sous-populations neuronales du globus pallidus externe dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson : Étude optogénétique et comportementale chez le modèle murin
Résumé en français :
Le globus pallidus externe (GPe) fait partie des ganglions de la base (GB), un ensemble de structures sous-corticales interconnectées qui forment avec le cortex et le thalamus un réseau hautement organisé et complexe impliqué dans le contrôle de la motricité volontaire. Le GPe a longtemps été considéré comme une simple structure relais au sein des GB, mais les travaux récents ont révélé une diversité de populations neuronales et de connexions anatomiques de ce noyau suggérant qu’il jouerait plutôt un rôle de centre intégrateur. Les neurones GABAergiques du GPe ont été subdivisés en deux grandes sous-populations : les neurones arkypallidaux qui innervent exclusivement le striatum et les neurones prototypiques qui innervent l’ensemble des structures des GB. Ce travail de thèse mené chez le modèle murin vise à préciser le rôle fonctionnel du GPe, et plus particulièrement de ses sous-populations neuronales en conditions physiologique et pathologique liée à la maladie de Parkinson (MP). Dans une première partie, nous avons étudié les effets comportementaux de la manipulation optogénétique de l’activité du GPe chez la souris. L’inactivation optogénétique du GPe n’a aucun effet sur l’activité locomotrice spontanée. En revanche, elle altère le comportement d’exploration orienté vers des éléments saillants de l’environnement et améliore les performances de mémoire de travail spatiale, révélant une mise en jeu du GPe dans les processus moteurs et cognitifs qui dépend étroitement de la tâche comportementale mise en œuvre. Nous avons ensuite étudié les effets de l’activation optogénétique du GPe sur les déficits moteurs induits par la lésion unilatérale de la voie dopaminergique nigrostriée, le modèle murin standard de la MP. L’activation du GPe améliore l’ensemble des déficits moteurs étudiés (asymétrie locomotrice, akinésie des membres antérieurs, hypoactivité locomotrice). Ces données mettent en exergue l’importance du GPe dans le développement des troubles moteurs de la MP. Dans une seconde partie, nous avons utilisé des lignées de souris transgéniques pour cibler sélectivement les neurones arkypallidaux (marqueur moléculaire, la protéine FoxP2) et prototypiques et élucider leur rôle fonctionnel respectif. Pour les neurones prototypiques, nous avons ciblé ceux exprimant la parvalbumine (PV) qui représentent la fraction majoritaire et innervent principalement le noyau subthalamique et les structures de sortie des GB. L’activation optogénétique unilatérale des neurones FoxP2 ou PV induit chez les souris des rotations controlatérales à la photostimulation, au même titre que l’activation unilatérale globale du GPe. Nous avons ensuite vérifié si l’activation de ces neurones réduit les déficits moteurs induits par la lésion dopaminergique. La photostimulation des neurones FoxP2 et PV améliore chez les souris lésées le déficit d’asymétrie locomotrice, mais seule l’activation des neurones PV s’est révélée efficace pour corriger l’akinésie des membres antérieurs. Ces données montrent que les neurones FoxP2 et PV du GPe influencent de manière similaire certains aspects du comportement locomoteur en agissant sur des structures distinctes des GB. Elles suggèrent, de plus, que le dysfonctionnement des neurones PV jouerait un rôle central dans la manifestation des troubles moteurs de la MP.
L’ensemble de ces travaux apporte un éclairage nouveau sur le rôle fonctionnel du GPe et sur son implication dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson. Les effets bénéfiques obtenus avec les manipulations de l’activité de ce noyau ouvrent des perspectives de recherche intéressantes pour le développement de thérapies nouvelles pour la MP basée sur la neuromodulation optogénétique.
