Etude des oligodendrocytes dans deux contextes neurodégénératifs distincts: Les maladies à alpha-synucleines et la sclérose en plaques
Les maladies neurodégénératives sont des troubles complexes qui touchent des systèmes neuronaux sélectifs. Elles impliquent des dysfonctionnements des astrocytes, des microglies et des cellules immunitaires infiltrantes ; lorsque la barrière hémato-encéphalique est endommagée. Cependant, le rôle des oligodendrocytes dans ces conditions pathologiques est peu documenté. Les oligodendrocytes sont les cellules du système nerveux central qui enroulent des couches de membrane cellulaire spécialisée autour des axones pour former la myéline. La myéline fournit une isolation électrique pour augmenter la vitesse de transmission axonale. Les oligodendrocytes fournissent aux neurones l’énergie nécessaire au métabolisme axonal. Dans ce travail, nous avons étudié la physiopathologie et le taux de renouvellement cellulaire des oligodendrocytes humains dans deux contextes neurodégénératifs différents :1) les maladies à α-synucléine (Les synucléinopathies) et 2) la sclérose en plaques.
Les synucléinopathies représentent un groupe particulier de troubles neurologiques caractérisés par des troubles moteurs et au niveau cellulaire par une accumulation d’α-synucléine. Ce groupe comprend la maladie de Parkinson (MP), les démences à corps de Lewy (DCL) et l’atrophie multisystémique (MSA). MSA est différent e de MP et DCL car l'agrégation d’α-synucléine se produit dans les oligodendrocytes et non pas dans les neurones. L'origine sporadique de la maladie et l'inaccessibilité des oligodendrocytes humains provenant de patients atteints de MSA font qu’il n’existe pas de modèles d’étude robustes permettant la compréhension des mécanismes pathologiques sous-jacents. Par conséquent, la dérivation d’oligodendrocytes à partir de cellules de patients MSA en utilisant la technologie de cellules souches pluripotentes induites (iPS) nous a permis de démontrer pour la première fois que les oligodendrocytes expriment l’α-synucléine au cours de leur différenciation et cette expression est réprimée lorsque les oligodendrocytes sont pleinement matures. Ces résultats suggèrent que l'agrégation de la synucléine dans les oligodendrocytes dans MSA serait un phénomène autonome cellulaire qui participerait au processus neurodégénératif.
Dans la sclérose en plaques, les oligodendrocytes de la substance blanche sont attaqués par des lymphocytes autoréactifs menant à la formation de plaques dans le système nerveux central responsable de l’arrêt du transfert de l’influx nerveux. La remyélinisation est une tentative de régénération spontanée conduisant à la formation de plaques partiellement remyelinsées (Shadow plaques). En analysant la concentration de 14C, dérivée des essais nucléaires réalisés au cours de la guerre froide, dans l'ADN génomique d'oligodendrocytes, nous avons constaté que les oligodendrocytes de la substance blanche humaine sont remarquablement stables avec un renouvellement limité dans des conditions physiologiques et pendant la remyélinisation. Ces travaux suggèrent que la modulation de la myéline dans la substance blanche humaine est probablement prise en charge par des oligodendrocytes âgés.
